Vi trenger alternativer til antibiotika. Nå har forskerne kanskje en kandidat

Dermed kan det også bli et viktig våpen i kampen mot antibiotikaresistente bakterier.

Ti millioner mennesker verden over kommer til å dø hvert år på grunn av antibiotikaresistente bakterier.

Ifølge FNs miljøprogram (Unep) vil resistente bakterier i år 2050 være en like stor trussel som kreft.

Trenger alternativer

Vi har derfor et skrikende behov for alternativer til dagens antibiotika. En av kandidatene er det som kalles antimikrobielle peptider.

– Antimikrobielle peptider er en type naturlig antibiotika som finnes i alle organismer, mennesker også, sier professor Reidar Lund ved Kjemisk institutt på Universitetet i Oslo (UiO).

Peptider består av aminosyrer, de samme byggesteinene som proteiner, men de er veldig mye mindre enn proteinene.

– Peptider er korte proteinfragmenter. Til og med bakterier lager slike peptider for å drepe andre bakterier. Dette er på en måte kjemisk krigføring, sier Lund.

Store bivirkninger foreløpig

Det er derfor kjemikerne i Lunds forskningsgruppe kommer på banen. De vil forstå bedre hvordan de antimikrobielle peptidene fungerer, for foreløpig har de for store bivirkninger til at de kan tas i bruk i stor skala.

– Vi bruker kjemi til å forstå hvordan medisiner funker og hvordan man frakter medisiner rundt i kroppen, sier forsker Kari Almåsvold Borgos.

– De antimikrobielle peptidene har ofte veldig store negative bivirkninger, særlig på nyrene og leveren, sier forsker Vladimir Koynarev.

Vladimir Koynarev, Reidar Lund og Kari Almåsvold Borgos forsker på antimikrobielle peptider. (Foto: Eivind Torgersen)

Det kan også være vanskelig å få dem helskinnet frem dit man ønsker. De risikerer å brytes ned før de kan ha noen effekt.

– Peptider er så korte proteiner at det er lett å dele dem, og da mister de hele funksjonen, sier Borgos.

Må forstå hvordan de fungerer

Derfor er det viktig å forstå bedre hvordan de antimikrobielle peptidene fungerer. Helt ned på molekylært nivå.

– Hovedmålet er å få et legemiddel ut av disse antimikrobielle peptidene, men for å gjøre det må vi redusere bivirkningene. Målet vårt er å finne ut hva de egentlig gjør med cellene og med cellemembranen. Når vi vet det, kan vi mye mer målrettet redusere bivirkningene samtidig som vi beholder de prosessene som gjør dem effektive, sier Koynarev.

– Vi vet at de antimikrobielle peptidene forstyrrer cellemembranen. Tidligere har vi tenkt at de lager hull i membranen, forklarer Lund.

Men denne forklaringen holder ikke. 

Noe av problemet har vært at dette skjer i så liten skala at det har vært vanskelig å observere. Men nå har UiO-kjemikerne utviklet metoder som avslører noen av hemmelighetene.

– Metodene er etablerte, men vi har raffinert dem. Vi har brukt mye tid på modellering slik at vi vet akkurat hva som skjer, for det er veldig lett å tråkke i salaten når vi skal tolke slike data, sier Lund.

Fra hydrogen til deuterium

Forskerne vil se hva som skjer inne i cellemembranen – hvordan fettstoffene de er bygget opp av, fordeler seg der inne. Dette er ikke noe du kan se med det blotte øyet. Heller ikke med et kraftig mikroskop.

– Til så små ting, som bare er noen nanometer store, trenger vi røntgen- og nøytronstråler. Der er bølgelengden liten nok, sier Koynarev.

I tillegg bruker de avanserte matematiske beregninger og simuleringer. Og det som var et skikkelig sjakktrekk: De byttet ut de vanlige hydrogenatomene i fettstoffene med deuterium, det litt tyngre hydrogenet som blant annet finnes i tungtvann.

– Det er fremdeles samme grunnstoffet, så kjemisk oppfører det seg likt, sier Koynarev.

– Men når vi bytter hydrogenet til deuterium, får vi en kontrast i bildene som egentlig ikke finnes naturlig, sier Lund.

Fordeler seg ujevnt

Dermed kan de se at fettstoffene ikke nødvendigvis fordeler seg jevnt på cellemembranen. Det ser ut som de kan samle seg i større eller mindre mørke flekker. Flåter, kaller forskerne det siden de flyter rundt på cellemembranen.

Og, ikke minst, de ser at størrelsen på disse flåtene endrer seg når cellemembranen treffes av antimikrobielle peptider.

– Det er stor forskjell. Du får en helt annen struktur på overflaten av cellemembranen. Der fettstoffene først var godt blandet, får vi plutselig slike flåter når vi tilsetter peptider. Der vi hadde slike flåter fra før, har de vokst til nesten dobbelt størrelse, sier Koynarev.

Noe skjer på overflaten

Her skjer det tydeligvis noe. Noe som kan ha betydning, noe man ikke kunne se før. De antimikrobielle peptidene lager ikke hull, men de omorganiserer overflaten på cellemembranen.

– Vi tror at menneskeceller spesielt har slike flåter. Noen proteiner liker å være på flåtene, andre proteiner liker å være spredt rundt, og dette er ganske viktig for hvordan celler snakker med hverandre og omgivelsene, sier Koynarev.

Akkurat hva dette har å si, trengs det mer forskning for å finne ut av.

– Vi har sett tegn på at syke celler har en annen form på disse flåtene. Kreftceller og celler som er forbundet med Alzheimers sykdom, har forskjellig struktur fra friske celler. Det at peptidene endrer strukturen, kan tyde på at de har ganske stor effekt på cellene, sier Koynarev.

De har testet forskjellige peptider, både fra mennesker, kyr og frosker.

– Selv om disse er veldig forskjellige både i struktur og oppbygning, har de veldig lik effekt på cellemembranen, sier Borgos.

Resistensproblemet blir minimert

UiO-kjemikerne sørger for nye brikker i et puslespill forskere verden over jobber med å løse. Antimikrobielle peptider kan bli en liten helserevolusjon hvis forskerne finner ut hvordan de kan bruke dem uten alvorlige bivirkninger.

– Selv om vi stort sett jobber med bakterier, virker de også på virus og kreftceller. Det er det som er så interessant med de antimikrobielle peptidene, sier Lund.

Men størst nytte vil de kanskje ha mot antibiotikaresistente bakterier. De gjør det nemlig mye vanskeligere for bakterien å oppgradere forsvaret sitt.

– Konvensjonelle antibiotika er laget for å angripe en spesifikk ting, en prosess i bakterien. Hvis bakterien muterer og bare endrer seg litt, så er den resistent, forklarer Koynarev.

– De antimikrobielle peptidene angriper mye bredere, de går på selve strukturen på cellemembranen. Det er mye vanskeligere for bakterien å mutere bort eller endre membranen, som er en omfattende del av bakterien. Hvis bakterien skal beskytte seg mot disse stoffene, må den hele tiden produsere enzymer som bryter ned peptidene, sier han.

– Bakterien finner ikke et forsvar en gang for alle, bekrefter Borgos.

– Bakterien blir aldri helt motstandsdyktig, sier Koynarev.

Referanse:

Vladimir Rosenov Koynarev, Reidar Lund mfl.: Antimicrobial Peptides Increase Line Tension in Raft-Forming Lipid Membranes. Journal of the American Chemical Society, 2024. Doi.org/10.1021/jacs.4c05377